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Alport 综合征治疗进展

我要回复发布于 2017-07-06临床综述

Alport综合征自1927年首次报道命名以来,人类对其不断研究和认识已接近90年。约85%的Alport综合征患者是COL4A5基因突变导致的X连锁显性遗传型Alport综合征,其中男性患者病情较重,40岁前肾衰竭的比例达90%,女性患者病情相对较轻。约15%的Alport综合征患者是COL4A3或COL4A4基因突变导致的常染色体遗传型Alport综合征,其中以常染色体隐性遗传型Alport综合征患者为主,几乎均在30岁前出现肾衰竭。


可见Alport综合征是一种严重危害青壮年身体健康的疾病。但Alport综合征的治疗持续面临困境,治疗手段匮乏导致患者只能等待疾病自然病程进展,最终出现终末期肾脏病后采用透析和肾移植等肾脏替代治疗延长生命。


近年来,科学家不断致力于Alport综合征治疗的研究,一方面是治愈疾病,即通过基因或干细胞治疗修复肾小球基底膜结构;另一方面是用药物延缓Alport综合征疾病进展,推迟肾衰竭的发生。直到2012年,在已有的动物实验和临床数据的基础上,专家对Alport综合征的治疗达成了共识,并在国际小儿肾脏病杂志发表了Alport综合征治疗的专家建议。


因此,现就Alport综合征治疗的新进展做一综述。


一、延缓Alport综合征肾衰竭的治疗


Alport综合征的自然病程是随着年龄增长,蛋白尿逐渐加重,肾功能进行性减退,最终出现肾衰竭。目前研究显示减轻蛋白尿、抗肾脏纤维化等治疗均能延缓Alport综合征疾病进展的速度,进而延缓肾衰竭的出现。由于现阶段尚无彻底治愈Alport综合征的方法,因此临床上应用药物控制Alport综合征患者的蛋白尿、减慢Alport综合征进展至肾衰竭的速度,对Alport综合征患者有重要意义。


1.肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂:


研究发现,血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI)及血管紧张素受体阻滞剂(angiotensin receptor 1 blocker, ARB)能够能有效地延缓蛋白尿出现时间、减轻蛋白尿程度、延长动物寿命。


ACEI与ARB相比较,ACEI有更强的抗肾小球和肾小管间质纤维化的作用。


2006年Kaito等报道5例Alport综合征患者,在长期应用ACEI或ACEI联合ARB治疗的的基础上,增加醛固酮受体拮抗剂(螺内酯)治疗,尿蛋白可以进一步下降,而无明显不良反应,提示醛固酮受体拮抗剂可用于Alport综合征的辅助治疗。


2012年Gross等回顾分析了283例欧洲Alport综合征注册患者的数据,显示早期应用ACEI治疗能够延缓肾衰竭13年,越早应用ACEI治疗效果越显著。2013年Webb等[7]研究报道在儿童Alport综合征患者应用依那普利或氯沙坦,随访观察3年,两者都能降低尿蛋白,其中依那普利降低尿蛋白的作用更强。


2012年美国Kashtan教授和我国丁洁教授等发表的Alport综合征临床治疗建议和用药建议提出:


(1)应该从患儿1岁开始监测其尿蛋白和尿微量白蛋白,至少每年重复1次;


(2)24小时尿白蛋白总量超过150 mg的患儿需要治疗;


(3)微量白蛋白尿(24小时尿白蛋白总量20~150 mg)的男性患儿有以下情况之一时需要治疗:


①严重COL4A5基因突变(缺失突变、无义突变、剪接突变);

②家系中有30岁前出现终末期肾脏病(end stage renal disease, ESRD)的家族史。


用药建议:一线治疗是ACEI;二线治疗是ARB和醛固酮受体拮抗剂;少部分患者ACEI联合螺内酯控制尿蛋白程度(比ACEI联合ARB)效果好;螺内酯可直接用作二线用药,或用于替代ARB。


研究表明,在慢性肾脏病,肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂主要通过调节肾脏血流动力学和抗纤维化的机制保护肾脏。应用ACEI和螺内酯治疗Alport综合征,尿液TGF-β水平下降,可能是其发挥抗肾小球和肾小管间质纤维化作用的机制。但仍需要更多研究阐述肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂治疗Alport综合征的机制,以加深我们对其作用及不良反应的认识。


临床应用肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂治疗Alport综合征需要注意其潜在的不良反应。ACEI或ARB治疗需注意低血压、干咳、高血钾、可逆性肾小球滤过率降低、育龄期女性胎儿畸形等不良反应。螺内酯治疗需要注意男性乳腺发育等不良反应。


2.环孢素A(cyclosporin A):


环孢素A是一种免疫抑制剂,能够用于治疗和控制肾病患者的蛋白尿。近年来基础研究发现,环孢素A具有非免疫作用机制,通过稳定足细胞骨架,减少蛋白尿。环孢素A能够有效降低Alport综合征蛋白尿,但环孢素A的肾毒性作用研究报道并不一致。


Callís等报道8例Alport综合征患者(年龄范围15~27岁)应用环孢素A治疗7~10年,血药浓度维持在(82±13)μg/L,间隔5年的重复肾活检结果显示,肾脏病理形态学改变与首次肾活检结果无明显差别,提示环孢素A无明显的肾毒性副作用。


2013年Sugimoto等报道5例Alport综合征患儿(年龄范围1.9~11.8岁)应用环孢素A治疗2年,血药浓度维持<100>


此外,其他能够延缓Alport综合征肾衰竭的治疗还包括:HMG-CoA还原酶抑制剂、骨形成发生蛋白-7(Bone Morphogenetic Protein-7,BMP-7)、Anti-microRNA和胶原受体阻滞剂等。但目前相应的研究报道还十分有限,其作用尚需要进一步证实。


二、修复Alport综合征肾小球基底膜结构的治疗


Alport综合征是由于编码肾小球基底膜Ⅳ型胶原α链的基因突变导致肾小球基底膜结构异常的肾脏疾病,治愈Alport综合征的根本方法即修复Alport综合征肾小球基底膜。但是,Alport综合征肾小球基底膜异常一旦形成是否能被修复,以及修复后其功能如何并不完全清楚。


1.基因治疗:


基因治疗是指利用转基因技术,使足细胞分泌正常α3,α4,α5链,修复肾小球基底膜,从而治疗Alport综合征。


Heikkilä等应用腺病毒介导的α5 (Ⅳ)链cDNA导入猪肾,结果显示肾小球基底膜有α5 (Ⅳ)蛋白的沉积,提示基因治疗Alport综合征是可行性。


2014年Lin等应用巨细胞病毒介导α3 (Ⅳ)链cDNA,导入Alport综合征小鼠,肾小球基底膜结构恢复,肾脏疾病进展速度减慢,Alport综合征小鼠寿命延长。但目前基因治疗仍面临严峻挑战,主要包括缺乏安全有效的目的基因载体,转染效率低等,因此基因治疗用于临床目前尚不成熟。


2.干细胞治疗:


2009年LeBleu等报道COL4A3基因敲除的Alport综合征小鼠模型,应用野生型小鼠的骨髓干细胞治疗后,Alport综合征小鼠肾组织病理和肾功能明显改善,该研究还证实注射人的胚胎干细胞对Alport综合征小鼠模型具有同样作用。


2012年Sedrakyan等报道COL4A5基因敲除的Alport综合征小鼠模型,注射小鼠羊水干细胞后肾小球基底膜虽未表达Ⅳ型胶原α5链,但与未注射的Alport综合征小鼠相比肾小球基底膜结构完整性有改善。提示羊水干细胞可能对以进行性纤维化为特征的肾脏病有保护作用。目前干细胞治疗Alport综合征仍是动物实验阶段,临床应用尚不成熟。


综上所述,临床上药物治疗Alport综合征已经有巨大突破,肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂的早期应用能够有效延缓Alport综合征患者的肾衰竭,对提高患者生活质量和延长寿命有重要意义。因此,早诊断、早治疗是有效延缓Alport综合征患者肾衰竭的关键。


本文来源中华儿科杂志


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23 +1
涵宝贝 我有一根刺 程朴 wzy2005 Wangmei713 可以的麻麻.
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7条回复 / 1492 浏览
  • 李骏

    2017-07-24 李骏

    加油啊,希望基因治疗尽快获得突破
  • 瑞诚

    2017-08-01 瑞诚

    各位亲们,你们说基因治疗能不能实现?会不会是个遥远的梦?
  • 宝贝添添

    2017-08-05 宝贝添添

    我也想知道基因治疗能实现吗?多久能实现
  • alport

    04-15 alport

    终末期肾病发病率和死亡率的大量增加,肾脏替代治疗的昂贵费用给患者和社会造成沉重负担。延缓慢性肾脏病进展为终末期肾病是我们面临的一大挑战。尽管适当的控制血压、应用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体阻断剂、限制蛋白摄入是目前延缓慢性肾脏病进展的主要措施,但效果有限。第四军医大学西京医院肾内科主任王汉民教授说,慢性肾脏病进展与肾性贫血有密切关联,近期研究提示,重组人促红细胞生成素(rHuEPO)能有效治疗肾性贫血,现已成为延缓慢性肾脏病进展的主要措施之一。
    ■慢性肾脏病进展会产生肾性贫血
    王汉民教授指出,各种肾脏病进展到慢性肾功能不全,如糖尿病肾病患者肾小球滤过率(GFR)<45>110克/升,Hct>33%;2001年美国肾脏疾病患者生存质量指导(K/DOQI)将其目标值定为:Hb应达到110~120克/升,Hct应达到33%~36%。
    慢性肾脏疾病(非透析者)患者应用rHuEPO治疗,大多数学者主张采用皮下注射,因为rHuEPO疗效与药物峰浓度无关,而与其有效血浓度维持时间相关,皮下注射时药物峰浓度虽然仅为静脉注射的1/10,但药物半衰期却明显延长,因此皮下注射给药能在节省rHuEPO用量的前提下发挥最大疗效。近年的一些大样本前瞻性对照临床研究显示,在达到相同的治疗靶目标值时,皮下注射rHuEPO比静脉注射用量减少15%~50%。而且对于透析前的部分肾性贫血患者,采用每周1次皮下注射rHuEPO,也能使Hb维持在目标值。
    1999年欧洲相关指南规定,rHuEPO的初始剂量为每周50~150国际单位/千克;2001年美国相关指南规定为:皮下注射每周80~120国际单位/千克,分2~3次注射;静脉注射每周120~180国际单位/千克,分3次使用。一般来说,贫血较重、高血压不严重者剂量应偏大,反之宜偏小;静脉给药剂量宜偏大,皮下给药应偏小;治疗剂量宜个体化。开始使用rHuEPO后,应每1~2周监测Hb/Hct的变化,直至达到稳定的目标值,此后应每2~4周监测Hb/Hct。每周Hb上升速度以3克/升(或Hct1%)为宜,若每月Hb上升小于7克/升(或Hct<2>8%)时,rHuEPO剂量应减少25%。可通过改变每次给药剂量或每周给药次数来调整rHuEPO的用量,若Hb或Hct达到靶目标值后应减少rHuEPO用量,每次可减少20%~30%,以维持Hb或Hct稳定在靶目标值为宜。
    王汉民教授特别提醒,慢性肾脏病患者出现贫血的临床问题,应当引起重视,纠正肾性贫血可以减轻肾小管损害和肾间质纤维化。rHuEPO治疗肾性贫血已有近20年历史,大量研究表明其疗效肯定。而且国产rHuEPO上市后,其价格便宜,疗效好,不良反应少。慢性肾脏病伴贫血患者皮下注射给药,简单方便,能有效地纠正贫血,可使患者不依赖输血,生活质量明显提高,同时可延缓慢性肾脏病进展,推迟患者进入需透析的肾脏病终末阶段,明显减轻家庭和社会的经济负担。
     (张中桥)
  • alport

    04-15 alport

    辅助服用螺内酯试过,对控制尿蛋白作用明显,但部分人体出现激素失衡造成内分泌紊乱。而选择性醛固酮抑制剂依普利酮副作用更小,只是国内还沒上市且价格还有点贵。
  • alport

    04-15 alport

    服用依娜普利的一段体会:2017年10月余在服用金水宝同时服用75mg依娜普利,月余后出现鼻塞、打喷嚏等现象,继而咽痒咳嗽一个多月,到医院拍片打针后仍不见好,后医生建议试服富马酸酮替芬,2天后停止咳嗽。后停服依娜普利,改服厄贝沙垣坦至今。
  • alport

    04-15 alport

    研究发现血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)能够明显延缓糖尿病肾病的进程,但长期服用ACEI可能出现醛固酮逃逸现象,导致心血管结构重塑,带来不利影响,而醛固酮受体拮抗剂则可能消除此种影响。

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